|
Архив публикацийТезисыXXV-ая конференцияРазработка комбинаторно сложных моделей сигнальных путей в клетке (на примере активации ERK в ответ наЭФР-стимуляцию)Московский автомобильно-дорожный государственный технический университет (МАДИ), РФ, 125319, Москва, Ленинградский пр-т, д. 64; +7 (499) 346-01-68 1НИЦ «Курчатовский институт»; РФ, 123182, г. Москва, пл. Академика Курчатова, д. 1; +7 (499) 196-95-39 Комплекс молекулярных механизмов, который определяет малигнизацию клетки, систематически исследовался более десяти лет [1]. Много ценной информации о деталях белок-белковых взаимодействий может быть получено с помощью in silico химическо-кинетического анализа передачи сигнала [2]. Такой подход означает, что исследователь строит кинетическую модель белок-белковых взаимодействий, выполняет интеграцию ОДУ для концентраций различных химических соединений, подбирает значения неизвестных кинетических констант, чтобы добиться соответствия с экспериментальными данными активации кинетики и, наконец, делает предсказания различных деталей и условий распространения сигнала. Мы разработали чрезвычайно разветвленную модель активации митогенетических (Ras / ERK) и антиапоптозных (АКТ) путей при стимуляции EGF (ЭФР). Настоящая модель была разработана "вручную": все соединения и реакции в сети задавались разработчиком модели. Чтобы определить различие между двумя способами связывания GAB1-Grb2, мы создали два варианта сигнальной модели, которые условно назвали А и Б. Единственное различие между белок-белковыми взаимодействиями в модели А и Б является сайт/домен связывания Grb2-GAB1. Для нашей работы мы использовали программное обеспечение BioNetGen 2 [3], которое генерировало более 2000 химических веществ и 12000 реакций для модели А и более 650 химических веществ и 5500 реакций для модели Б, что делает нашу модель одной из крупнейших на сегодняшний день в системной биологии митогенеза. Наши расчеты показывают, что только модель Б была способна воспроизвести экспериментально проверенные прогнозы о влиянии обеднения GAB1 на ответ ERK при стимуляции EGF. |